大隅良典：大器晚成者 身上有“持之以恒”的“仙气”

“大器晚成”的日本细胞分子学家大隅良典(下称“大隅”)是2016年诺贝尔生理学或医学奖获得者。

喜欢喝酒，能写一手漂亮的毛笔字，须发皆白的大隅颇有“仙风道骨”的气质，也因此被学生称作“仙人”。

熟悉大隅的清华大学生命学院教授俞立描述他为：“不太关心世俗生活，完全活在科学和精神世界里。”

在今年5月底于奈良举行的国际细胞自噬大会上，第一财经记者有机会与这位被称作“仙人”的科学家面对面，感受到他身上“持之以恒”的“仙气”。

大器晚成

大隅对酵母情有独钟，喜欢喝酒，而且酒品很好。他把在酵母中所学到的东西反射到以酒为寄托的人生中，除了日本的清酒之外，还独爱中国的黄酒，更乐意与人分享美酒。

2012年，大隅被授予京都奖基础科学奖。获奖后，用奖金做了一件大家都想不到的事，酿了一桶威士忌，装瓶后签上名送给朋友们。酒签上还写道：“从酵母中所学到的。”

作为国际细胞自噬研讨会的发起人。今年在奈良举行的第八届国际细胞自噬研讨会的招待晚宴上，主办方拿出一大坛当地产的清酒盛给来自全球的科学家宾客们品尝，更是十分对大隅的胃口。

大隅良典自称和酵母的缘分始于他在美留学期间结识的伙伴麦克·贾温斯基(MikeJazwinski)。他对贾温斯基研究酵母细胞内的DNA复制很感兴趣，随即决定加入他的研究，这一决定，从此改变了大隅的一生。认识贾温斯基的那一年，大隅已经从事了13年生物学研究。

大隅的一生可谓充满坎坷，科研道路也远不像一些科研天才那般顺风顺水。

在二战后环境中成长起来的他小时候家境贫乏，在后来的独立科研路途中也历经艰辛，遭遇诸多不顺。他花了25年才完成学业，拥有自己实验室那年已经43岁了，到50岁的时候他还只是个副教授。

可以说，50岁之前，大隅的人生都算不上成功。用他自己的话来说：“我没有什么竞争力，所以必须寻求新的领域做研究，哪怕是并不受欢迎的领域。”

在奈良日航酒店几百人的宴会厅里，身着米色麻布西装的大隅在人群中并不突出。他上台致辞，对远道而来的各方嘉宾表示感谢，并把下届会议的主办权交给了中国台北。简单的两三句话却能让人感受到这位炙手可热的诺贝尔奖得主的谦卑。

大隅喜欢和年轻科学家交流，讲他对学术的理解和感悟。当晚他就坐在一群科学家中间，和他们轻松地聊天，时不时有年轻的学生跑到大隅身边找他签名。

认识大隅十年之久的新加坡国立大学教授沈汉明主攻细胞自噬与肿瘤方面的研究，他对第一财经记者表示，大隅良典能拿诺贝尔奖，很大原因是他和他的日本同事的开放。“日本人用了非常聪明的策略，把所有建立起来的系统模型，包括细胞、质粒、转基因动物等毫无保留地分享给所有人，从而极大地促进这个领域的发展，提升了影响力。”沈汉明说道。

大隅良典告诉第一财经记者：“现在我们对于单个的自噬基因的作用有了更清晰的了解，但是接下来的问题是，要弄清楚它们是如何促成自噬小体形成的。我们想要知道新的自噬体膜是怎样形成、生长并且封装成为自噬小体的。我们同时也在分析自噬蛋白的结构生物学，以及它们互相之间是如何作用，从而形成组分的。这些组分稍纵即逝，因此很难研究它们。这也正是我们现在所做的工作。”

热爱显微镜下的世界

细胞自噬这一生物学概念产生于上个世纪60年代，当时科学家发现，细胞在饥饿等特定的生存条件下，会通过细胞膜结构的变化，形成布袋一样的结构，将细胞自身的某些蛋白质或细胞器包裹起来，最后消化利用掉，以满足自身物质和能量的需要。

上个世纪中期，比利时生物化学家ChristiandeDuve因为发现细胞内的溶酶体在1974年获得诺贝尔生理学或医学奖。随着溶酶体(lysosome)结构的发现，科学家逐步探索出细胞自噬的机制。溶酶体就像细胞内的一个垃圾回收站，专门负责回收降解细胞内各种多余的组分。

到了上世纪60年代，随着显微镜技术的进步，人们在溶酶体内观察到很多细胞组分，甚至包括整个细胞器。在这个过程中，细胞似乎在有计划地通过某种运输装置将这些细胞组分运送到溶酶体进行降解，细胞自噬过程中的细胞组分运输装置被称为自噬小体(autophagosome)。

大隅良典告诉第一财经记者，他非常喜欢在显微镜下观察细胞。“显微镜能够告诉我们很多关于细胞的重要信息，比如液泡，在显微镜下能够非常清晰地观察到液泡的形态。所以我就在显微镜下观察细胞基因的突变。”

他把自己的研究集中到酵母溶酶体内的蛋白降解，但一开始就遇到了一个科学难题：酵母细胞非常小，在当时现有的显微镜技术下很难观察清楚其内部结构。因此，他并不能确定自噬现象是不是在酵母细胞内也会发生。为了解决这个难题，他推测，如果能够破坏细胞内自噬最后的降解过程，那么自噬小体就会在细胞内大量地积累，这样就容易观察了。

在观察显微镜世界的过程中，他找到了一种降解过程被破坏的酵母细胞株。“观察30分钟后，我发现在饥饿的刺激下，这种突变的细胞株会有大量细胞自噬产生，并且不断积聚。”这是大隅酵母自噬研究的开始。后来，他在电子显微镜的帮助下，观察到了自噬小体的形成和液泡的融合。

上世纪70、80年代针对蛋白酶体的研究，虽然揭示了单个蛋白质如何在细胞内被处理和降解掉，但却不能解释细胞自噬如何对更加复杂的细胞组分，比如部分或整个细胞器，进行批量处理。

大隅发现了其中的秘密。与之前的科学家对自噬的研究大都局限于描述性工作不同，从90年代初期开始，大隅用酵母遗传学对自噬进行了系统的研究，发现了一系列自噬基因，并对这些基因的分子机制进行了深入的研究。他通过研究大量酵母细胞突变株，于1993年找到了许多和细胞自噬有关的酵母突变体。

1997年后，大隅的团队成功克隆出了ATG1基因。随后，陆续又有30多个ATG基因被科学家找到。自此，科学界对细胞自噬的生物学分子机制才开始有了较为清晰和深入的认识。

大隅的工作被认为是现代自噬研究的基础。

从理论走向应用

通过自噬机制，细胞在应对短暂生存压力时，可通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。细胞自噬也可能降解潜在毒性蛋白来阻止细胞损伤，或阻止细胞凋亡进程。细胞自噬机制与肿瘤、阿尔茨海默病等许多疾病相关。

中国科学院上海生命科学研究所一位研究员对第一财经记者表示：“诺贝尔奖之后，自噬领域如何在基础理论领域寻求新的突破是一个极具挑战性的问题。靶向自噬的药物开发、探讨起在健康和疾病相关生命过程中的生理病理意义等等关于细胞自噬的转化和应用领域的研究，已经成为当前细胞自噬乃至整个生命科学、医学研究的主要内容之一。”

沈汉明介绍道，近年来，行业越来越重视自噬领域的产业化应用。以国际自噬研讨会为例，早几年参加的几乎都是科学家，但现在越来越多的生物制药公司也参与其中。“科学基础研究最终的归宿还是行业应用，细胞自噬对疾病的治疗等方面都有重大的实际意义。”沈汉明对第一财经记者表示。

以沈汉明在新加坡国立大学的实验室为例，从最初研究细胞死亡开始，目前他把整个实验室的领域都转向了研究细胞自噬和肿瘤等疾病的关系。肿瘤和神经退行性疾病是目前自噬机制最为重要的药物应用领域。

沈汉明表示：“细胞自噬功能欠缺与许多疾病相关。比如在小鼠神经系统中敲除自噬基因后，小鼠由于缺失了自噬通路，错误折叠蛋白等垃圾无法清除，其神经系统就会慢慢出现神经退行性疾病的症状，如无法控制动作等。”

他还认为，对于依赖细胞自噬发病的癌症，抑制细胞自噬的药物可以成为有效的抗癌剂。而另外一些疾病则可以针对性地使用能诱导细胞自噬的药物。

“目前细胞自噬研究的产业化才刚刚起步，但是随着近年来有关细胞自噬特异性药物数量的增加，加上行业的参与度和重视度提升，这一领域的产业化将很快迎来爆发，进入到商业化的应用。“沈汉明说道，”除了肿瘤和神经退行性疾病方面，自噬在糖尿病、肥胖以及感染和免疫领域都将发挥作用。

不过，他提出了自噬研究在临床应用方面所面临的两个最大的挑战。其一，是自噬激活容易，但抑制很难，现在几乎没有特异性自噬抑制剂可以用于临床。其二是在人体样本中自噬的检测手段有限，难于判断自噬流是增加或者减少。

针对自噬的检测，东京大学教授水岛升等人在新一期美国《分子细胞》杂志网络版上发表了有关细胞自噬机制的最新研究成果，发明了一种可以简单检测细胞自噬状态的新技术。

水岛升等研究人员利用基因编辑手段使细胞产生荧光蛋白，发现随着细胞自噬的进展，荧光从蓝逐渐变为绿、黄、红三色，这样一来就可以实时测定细胞自噬的状态。他们还在动物细胞实验中证实了这种方法的有效性，将有助于利用细胞自噬机制开发新药。但这一技术目前尚无法用于临床。水岛升曾在大隅良典的实验室工作，是大隅的重要助手和学生。

鼓励基础科研投入

在过去的历史上，日本获得诺奖人数是仅次于美国的。2016年大隅获得诺贝尔生理学或医学奖，是第四位日本人获此殊荣。2012年，日本干细胞学家山中伸弥因发现ips诱导新方法获得诺贝尔生理学或医学奖，日本ips在行业应用由此快速发展。

日本诺奖数量21世纪后进入爆发期，17位日本(日裔)科学家获得诺奖。日本政府从上世纪80年代起不断增加科学技术振兴经费。在经济发展背景下，企业也积极从事基础研究，很多从事自然科学领域研究的日本企业和大学随之崛起。

沈汉明表示，日本科研力量之所以强劲，除了像大隅良典这样拥有扎实的科研能力的研究人员之外，整个日本的文化都非常推崇基础科研。“日本人毕业后，大学教授的地位是最高的，医生虽然赚钱比教授多，但同学聚会时也只能躲在角落里喝酒。”沈汉明说道，“日本人会给教授以‘先生’最高敬语的称呼，非常尊敬。”

此外，日本文部省还鼓励学者发表更多高质量论文，像诺奖得主辈出的欧美国家一样，增加发表论文在国际上获得好评的比例，在日本创造更多集合各国优秀研究者的研究据点。

不过，大隅却对日本科研的竞争力表达了担忧。他曾在多个场合表达对日本基础科研现状的危机感，认为日本如果不能大力培养从事基础科研的年轻研究人员，今后可能出现科研空心化问题。

相关统计数据显示，近年来日本出现年轻研究人员远离科研的现象，完成硕士学业后再读博士的比例从2000年的15%下降至2015年的8%。

日本人也清醒地认识到，虽然日本已经成为诺奖大国，但中国等新兴经济体科研水平正在显著提高，在有些领域甚至已经赶超日本。日本必须在科学研究领域进一步精益求精，特别是为年轻和中坚研究力量创造良好的研究环境。

大隅一直呼吁政府加大对科研方面的投入。在获得诺奖后，大隅本人就向东京工业大学捐出其所获全部诺贝尔奖奖金作为启动资金，成立了“大隅良典科研基金”，帮助有志从事基础研究的年轻研究人员。

大隅也强烈呼吁中国加大在细胞自噬领域的投入，同时也积极促加强中日两国在该领域的合作。据了解，大隅曾共同组织了4次“中国自噬研讨会”，分别在西安、东京、敦煌和中科院生物物理所。

从2018年起，上述基金将以每月5万~10万日元(约合3000~6000元人民币)奖学金的形式支付给东京工业大学有实际需求的申请学生，主要用于支持基础研究领域的年轻研究人员。大隅目前是东京工业大学荣誉教授。除了他本人捐出的1亿日元(约合600万元人民币)诺贝尔奖奖金外，该基金同时接受企业和一般民众的捐助。

关键词： 大隅良典 大器晚成者